作者：杨志明

单位：邯郸市中心医院检验科

 

 

前言

 

 

 

持续性高危型HPV感染是导致宫颈癌的最主要原因，HPV感染宿主细胞后，按照生物中心法则，其病毒致癌基因E6、E7通过转录产生E6、E7 mRNA，再通过翻译产生E6、E7癌蛋白，从而干扰细胞周期、凋亡和染色体的稳定性，最终导致细胞的永生化，发生癌变^[1]。

 

如果说我们与HPV的较量宛如一场战役，那么E6/E7 mRNA便是HPV病毒大军吹响进攻的号角。要判断HPV是否正对我们构成威胁，关键在于监听这个号角是否已经嘹亮响起。

 

 

案例经过

 

 

 

患者女，35岁，于2024年3月1日常规孕前检查时，发现宫颈高危型HPV58阳性，TCT无异常，给予人干扰素阴道胶囊阴道上药三个月。停药三个月后于2024年9月1日，患者复查HPV基因分型和TCT，结果仍为高危HPV58型阳性，TCT无异常。

 

医生建议患者继续用药，随诊复查。患者比较焦虑，有备孕需求，恐惧长期HPV感染导致宫颈病变，考虑行阴道镜宫颈活检术。但是阴道镜宫颈活检术属于有创操作。所以患者犹豫是否行阴道镜宫颈活检术？

 

 

案例分析

 

 

 

HPV DNA检测：HPV DNA阳性只能说明感染了病毒，却不能反映疾病进展趋势^[2]。HPV DNA低特异性，无法正确识别一过性感染及持续性感染，容易造成过度诊疗^[3]。

 

细胞学：TCT具有较高的特异性，但敏感性低；人为干扰因素大：从取样-涂片-观察-判读都受病理人员人为因素的影响。

 

妇科医生这时疑惑对于高危型HPV阳性患者，是否有进一步检验项目可以指导阴道镜操作？

 

此时，检验科的医生与临床医生进行了深入交流，详细介绍了即将开展的HPVE6/E7mRNA检测项目，并阐述了其重要的临床意义。

 

1、高危分流。聚焦高危人群，对细胞学ASCUS或高危型HPV阳性患者分流管理以确定是否需行阴道镜检查。2、识别病变。区分HPV的一过性感染和持续性感染，降低阴道镜转诊率和漏诊。3、术后随访。准确评估宫颈高级别病变或宫颈癌术后患者的复发风险，指导后续治疗、随访。

 

患者遂于2024年9月3日行HPVE6/E7mRNA检测，结果为阳性，故建议进行阴道镜宫颈活检术。于2024年9月10日行阴道镜宫颈活检术。

 

病理结果回报：为HPV感染相关的低级别鳞状上皮内病变，局灶上皮增生活跃，建议免疫组化除外高级别鳞状上皮内病变。后加做免疫组化，提示低级别鳞状上皮内病变。

 

患者遂于2024年9月30日行宫颈LEEP环切术。病理回报：低级别病变。

 

后复查HPV转阴。

 

 

案例拓展

 

 

 

宫颈癌是唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。

 

1974年，ZurHausen提出HPV与宫颈癌发病有关的假设；1989年，Keerti Shah发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实宫颈癌与HPV感染有直接关系；1995年，WHO指出高危型HPV的持续性感染是宫颈癌的主要病因；zur Hausen教授因此在2008年获得诺贝尔医学奖得主。

 

据估计，如果不进行治疗，CIN2患者中54％消退，30％发展为CIN3，5％进展为浸润性宫颈癌。CIN3患者中32％消退，42％进展为浸润性宫颈癌^[4]。

 

HPV DNA筛出的庞大人群大部分承受着严重的心理精神压力，面临过度治疗的风险。

 

如何在高危感染人群中判断出将持续感染或进展的病例？哪种检测方法能提示？

 

初始HPV感染，HPV DNA处于游离状态，E6/E7 mRNA不表达或低表达，不导致细胞高级别病变，可被清除，一过性感染。

 

持续性HPV感染，病毒往往整合在细胞的基因组中，随细胞复制而复制，正常的病毒生命周期被终止，病毒早期基因E6/E7在增殖细胞中过度表达，导致细胞周期和DNA修复调控因子的表达改变，使细胞发生转化，最终导致癌症^[5]。

 

因此HPVE6/E7mRNA可以弥补HPV DNA检测，区分HPV一过性感染还是持续性感染。

 

 

案例总结

 

 

 

从高危型HPV持续感染逐渐演变为宫颈病变，再到宫颈癌，是一个循序渐进的过程^[6]。精准识别宫颈从量变到质变的感染状态，是管控宫颈癌卓有成效的举措。

 

HPV基因分型、TCT、HPVE6/E7mRNA三者联合检测，这样有利于精准诊断，缩小重点随访、密切关注高危人群，缓解患者焦虑心理。

 

检验是从临床中来到临床中去，检验与临床有效沟通交流，有利于高质量推进“以病人为中心”的精准医学服务模式。

 

【参考文献】

[1] Martin C M, O'Leary J J. Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of biomarkers[J].Best practice ＆ research clinical obstetrics ＆ gynaecology,2011,25(5):605-615.

[2]Liverani C A, Ciavattini A, Monti E, et al. High risk HPV DNA subtypes and E6/E7mRNA expression in a cohort of colposcopy patients from Northern Italy with high-grade histologically verified cervical lesionsf[J].American journal of translational research,2012,4(4):452-457.

[3]Shen Y, Gong J, He Ys et al. Quantivirus (R) HPVE6/E7RNA 3.0 assay (bDNA) is as sensitive,but less specific than Hybrid Capture 2 test[J].Journal of virological methods,2013,187(2):288-293.

[4] A Kathrine Lie&Gunnar Kristensen (2008)Human papillomavirus E6/E7 mRNA testingas a predictive marker for cervical carcinoma,Expert Review of Molecular Diagnostics,8:4,405-415,DOI:10.1586/14737159.8.4.405

[5]Ebisch et al,Expert Rev Anticancer The.2016 Oct;16(10):1073-85.

[6]Woodman C B J,Collins S I,Young L S.The natural history of cervical HPV infection:unresolved issues[J].Nature reviews cancer,2007,7(1):11-22.