在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达而成为研究的热点。由于TNBC患者不适合接受内分泌或抗HER2靶向治疗，化疗成为主要的治疗选择[1]。然而，近年来免疫疗法在TNBC中显示出了治疗希望，特别是考虑到其免疫原性。此外，一种新型抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达（HER2-low）的TNBC患者中展现出了显著疗效[2]，这引发了关于基质肿瘤浸润性淋巴细胞（sTILs）密度与HER2表达水平之间潜在联系的问题。近期一项发表在Breast Cancer Research的研究[3]旨在评估HER2-0和HER2-low TNBC之间的sTIL密度差异，并比较接受新辅助化疗（NAC）治疗的患者HER2-0和HER2低表达BC之间的病理学缓解。

研究背景

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，其中TNBC因其预后较差和治疗选择有限而备受关注。TNBC的免疫微环境，特别是sTILs的存在，已被证实与疾病预后和对治疗的反应密切相关[4]。HER2-low TNBC是一个新的亚型，其对ADC药物有反应，但目前尚不清楚这是否与sTILs的密度有关。了解这种关联可能有助于探索新的治疗策略，如针对免疫原性TNBC的免疫疗法和针对HER2-low TNBC的ADC。

研究方法

本研究采用回顾性多中心研究设计，纳入了2018年至2022年间根据荷兰国家指南和美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会临床实践指南（ASCO/CAP）确诊的所有TNBC患者。研究对象年龄在18岁以上，无论是否接受新辅助化疗（NAC），均纳入研究范围，但排除了HER2状态不明确的患者。

从参与中心的病理数据库中收集所有TNBC核心活检组织切片。收集的临床病理数据包括性别、诊断年龄、手术类型、组织学亚型、组织学分级、血管侵犯、Ki67增殖指数、淋巴结状态以及ER、PR和HER2的表达情况。ER和PR状态定义为阳性，如果超过10%的癌细胞显示核ER或PR染色，HER2状态则根据国际指南进行评分。

数据分析时，肿瘤被重新分类为HER2-0（IHC 0）或HER2-low（IHC 1+或2+且反射试验阴性）。使用Cohen's kappa系数评估观察者之间的一致性，Mann Whitney U检验（或卡方检验）评估HER2评分与sTILs百分比之间的关联，并使用卡方检验分析pCR与HER2状态的关系。最后，进行单变量和多变量逻辑回归分析，以评估临床病理特征与病理缓解之间的关系。

研究结果

从参与医疗中心的机构数据库中检索到总共 977 名 TNBC 患者，753例患者的肿瘤组织可以分析临床病理特征。其中， 6%（n=48）的患者有多个肿瘤，总共进行了 824 次活检（图1）。

所有纳入的患者均为女性，中位诊断年龄为61岁。

在583名有可用手术数据的患者中，56%接受了保乳手术，而44%接受了乳房切除术。

大多数患者（82%）的激素受体（HR）表达< 1%，而11%的患者HR表达低（1-9%的阳性肿瘤细胞）。

在48名有多个肿瘤的患者中，77%的患者的两个肿瘤具有相同的IHC评分。

在823次活检中，69%的病例IHC评分与原始病理报告相同。

HER2中心审查显示，与原始病理报告相比，观察者之间的一致性为中等（Cohen's kappa = 0.45）。图2a 显示了两种 IHC 评分之间的一致性。

在IHC评分不同的258个病例中，65%的病例从IHC 0变为1+，反之亦然；7%的病例从0变为2+，反之亦然；27%的病例从1+变为2+，反之亦然。值得注意的是，有3例病例在原始病理学报告中评分为2+，重新评分为3+，这3例病例的反射试验均为阴性。

图2b描述了根据 HER2状态对肿瘤进行重新分类，具有中等一致性（Cohen's kappa=0.52）。在 23%（n=191）具有不同 HER2 评分的病例中，96%（n=188）从 HER2-0 变为 HER2低表达，反之亦然，2%（n=3）从 HER2低表达变为 HER2 阳性。

HER2-low乳腺癌与组织学亚型（小叶癌发生率较高；p<0.001）、较低的组织学分级（p<0.001）、较低的Ki67指数（p=0.001）和更高比例的阳性淋巴结状态（p<0.001）相关。

在sTILs密度方面，HER2-0和HER2-low之间没有差异（p=0.571）。

在单变量分析中，年龄小于50岁（p<0.001）、非特殊类型组织学（NST）（p<0.001）、组织学 3 级（p<0.001）、每平方毫米≥8个有丝分裂（p=0.02）和阳性淋巴结状态（p=0.014）与较高的sTILs百分比相关。

在292名接受NAC治疗的患者中，使用荷兰乳腺癌治疗指南推荐的蒽环类/紫杉醇类NAC方案，并在3期疾病患者中补充卡铂。

Logistic回归分析显示，NST（p=0.033）和sTILs密度≥10%（p=0.011）是唯一与pCR独立相关的因素。

50.5%的sTILs≥10%的患者达到了pCR，而sTILs<10%的患者中只有36.5%达到pCR（p=0.021）。

观察到pCR或<10%残留肿瘤和高sTILs百分比（≥10%）之间的趋势，而有10%或更多残留肿瘤的患者倾向于较低的sTILs密度（<10%）（p=0.054）。

在这项研究中，HER2-0肿瘤的患者实现pCR的比例高于HER2-low肿瘤的患者（47.6% vs. 41.9%），但这种差异没有统计学意义（p=0.338）。

研究讨论

研究结果表明，HER2-low状态与sTILs密度或对NAC的反应之间没有显著关联。然而，sTILs可能是预测TNBC患者对NAC反应的独立生物标志物。尽管HER2-low TNBC在肿瘤学特征上与HER2-0 TNBC有所不同，但这些差异的临床相关性尚不确定。此外，研究还发现，sTILs密度与NAC反应之间存在显著相关性，这与先前的研究结果一致。

研究结论

本研究提供了关于HER2-low TNBC与sTILs密度之间关联的重要见解，并确认了sTILs密度作为预测TNBC患者对NAC反应的潜在独立生物标志物的价值。尽管HER2-low状态本身似乎对治疗反应没有显著影响，但这些发现为未来的治疗策略提供了有价值的信息，并可能有助于为TNBC患者提供更个体化的治疗选择。