近年来，创新型抗肿瘤药物研发快速发展，针对双靶点的新型疗法是目前新药研发的热点。在肺癌领域，多个双抗类药物如EGFR/MET双抗、PD-1/VEGF双抗和CD3/DLL3双抗相继获批，改变了多种难治性肺癌的治疗格局。虽然FDA批准PD-1和CTLA-4双免联合±化疗用于NSCLC一线治疗的适应症，但由于联合治疗的安全性问题，以及疗效提升的幅度并不满意，限制了双免治疗在临床的应用。艾帕洛利托沃瑞利单抗（简称：艾托组合抗体，研发代号：QL1706）是全球首创的PD-1/ CTLA-4 双功能组合抗体，以其独特的创新机制以及令人鼓舞的初步疗效和安全性，展现了良好的应用前景。

艾托组合抗体是一种利用MabPairTM技术平台生产的双功能PD-1/CTLA-4抗体，MabPairTM技术平台的创新之处在于其独特的细胞系筛选和基因工程改造策略。该平台选择了能强效产生抗PD-1抗体的CHO-STM细胞系G19G4-4B4克隆，并巧妙地引入了抗CTLA-4抗体的重链和轻链表达基因。通过从大量细胞中筛选，最终锁定了能够稳定以2:1固定配比高表达抗PD-1和抗CTLA-4单抗的单克隆细胞株。此外，MabPairTM平台对重链/重链、重链/轻链的界面残基进行了精准修改，引入独特设计的重链配对键和轻链配对键，这一创新举措有效避免了错配组分的产生，能确保药物的均一性和稳定性。

如何平衡PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫疗法的免疫激活与不良反应一直以来是亟待解决的问题。对抗CTLA-4抗体的改构，使得艾托组合抗体在维持抗PD-1抗体稳定持续暴露的同时，减少抗CTLA-4抗体的暴露，提高了双免疫治疗的安全性。MabPairTM技术平台的成功应用，实现艾托组合抗体对双重作用机制的精细调节，有效解除对T细胞激活的抑制，并在维持效应T细胞活性的基础上，进一步杀伤Treg细胞，从而达到改善肿瘤微环境的效果，并在肿瘤免疫循环中形成了正向的反馈循环。通过全新设计，艾托组合抗体具备了提高疗效并降低毒性的潜力。

基于创新平台设计的艾托组合抗体，在临床前研究中显示出有希望的抗肿瘤活性。因此研究者进一步开展了I期试验[1]，艾托组合抗体在实体瘤中开展了首个Ia/Ib期临床研究，共纳入中国41家中心的518例患者。I期阶段包括剂量递增和剂量扩增队列，剂量递增队列共有5个剂量水平（0.3、1.0、3.0、5.0和10.0mg/kg），每3周静脉输注1次。主要纳入标准包括：①年龄≥18岁；②经病理确诊为晚期实体瘤，接受标准抗肿瘤治疗失败或无有效标准疗法；③根据 RECIST v1.1 标准评估至少有一个可测量病灶；④东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1，预期寿命大于3个月。Ia期研究的主要终点是安全性、耐受性（DLT 和 MTD）和 RP2D。Ib期研究在NSCLC、鼻咽癌、宫颈癌、结直肠癌、小细胞肺癌、肝癌等实体瘤患者中开展，每3周一次静脉给药（II期推荐剂量，RP2D）；Ib期研究的主要终点是采用RP2D剂量时，艾托组合抗体在某些恶性肿瘤中的初步疗效。

基线特征：Ia期研究纳入99例，Ib期研究纳入419例患者，中位年龄为53岁，34.7%的患者有免疫治疗史，其中NSCLC占比28.2%（146例）。

确定RP2D：综合I期研究的耐受性、安全性、疗效、动力学特征等结果，最终确定5mg/kg、每3周1次作为RP2D。

安全性分析：艾托组合抗体中位治疗时间为2.1个月，≥3级TRAE发生率为16.0%，最常见TRAE包括皮疹（19.7%）、甲状腺功能减退（13.5%）、瘙痒（13.3%）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高（11.0%）和疲劳（10.8%）。

疗效分析：中位随访时间为9.5个月，艾托组合抗体在所有患者中的ORR和中位DoR分别为16.9%、11.7个月。其中，艾托组合抗体在NSCLC中的ORR和中位DoR分别为14%和未达到。在既往未接受免疫治疗的NSCLC患者中，艾托组合抗体的ORR达到24.2%，所有患者均达到PR，20.7%的患者SD，DCR达到47%，中位DoR未达到。总体上，艾托组合抗体在接受过化疗、化疗治疗失败或无有效方案可用的、免疫初治的多种实体瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

此项研究是新型双功能免疫疗法（PD-1/CTLA-4双重抑制）艾托组合抗体在中国人群中开展的最大规模I期临床研究。初步结果显示，艾托组合抗体具有良好的耐受性，仅有16.0%的患者出现了≥3级TRAE。与既往研究相比[3]，采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在NSCLC中≥3级TRAE发生率为32.8%。而艾托组合抗体的≥3级TRAE发生率更低（16.0% ）。疗效方面，艾托组合抗体在化疗经治、免疫初治NSCLC人群中ORR达到24.2%，显示出令人鼓舞的疗效，期待未来大规模临床研究的进一步证实。

目前，艾托组合抗体在肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、结直肠癌、肝癌等多个瘤种均进行了临床研究。在肺癌治疗领域更是全面布局，在晚期驱动基因阴性NSCLC人群，一项评价QL1706联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的III期临床研究正在进行；在围术期NSCLC人群，一项QL1706联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗辅助治疗完全手术切除后的II-IIIB期非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究正在进展；在EGFR-TKI耐药人群，一项研究也探索了QL1706联合贝伐珠单抗和化疗方案的疗效和安全性；在SCLC患者中，一项QL1706联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌单臂、多中心的II期临床研究也正在探索中，未来艾托组合抗体更多临床研究结果的公布，有望为肿瘤患者带了更多的临床获益。

未来，除了艾托组合抗体外，全球双特异性抗体已经迎来了研发热潮，目前全球已有14种双抗获批临床应用，我国双抗类药物研发管线在全球占有越来越重要的地位和角色，具有广阔的研发前景。2022年6月我国自主研发的卡度尼利单抗（PD-1和CTLA-4双抗）获批宫颈癌适应症，成为全球第一个获批基于PD-1的双抗体药物；今年全球首款PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗为EGFR-TKI耐药NSCLC患者提供了新的治疗策略选择。目前多个靶点的双抗例如PD-L1/VEGF、PD-1/LAG-3、PD-1/CD73、PD-L1/CD47、B7H4/4-1BB、EGFR/cMET、CLDN18.2/CD47等均已进入了临床研究阶段，期待未来随着技术的革新以及研究的深入，创新的双抗类药物将助力抗肿瘤治疗进入全新的时代。