2025年2月4日，南方医科大学曾辉团队讯在Nature communications 上在线发表题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的研究论文。神经酰胺转运蛋白（CERT）确定细胞中神经酰胺和鞘磷脂的比例。靶向CERT使实体癌细胞对化疗敏感。然而，靶向CERT是否诱导神经酰胺积累从而提高AML治疗效率仍然难以捉摸。

该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的急性髓性白血病（AML）细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+AML患者有效。发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。研究数据为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。

癌细胞表现出脂质谱和代谢的改变，使它们能够满足癌症发生、进展和转移的各种能量需求。鞘脂是癌症中的一种关键脂质：鞘磷脂（SM）、神经酰胺（Cer）和鞘糖脂作为细胞膜中的结构脂质，在细胞膜中形成富含鞘脂的微结构域并调节癌细胞信号传导。注意的是，Cer被认为是大多数癌症类型的肿瘤抑制因子。癌细胞中Cer生成和清除的缺陷导致它们的存活和对化疗的耐药性。相比之下，SM对癌细胞增殖、迁移和免疫逃避至关重要。因此，参与Cer向SM转变的关键参与者代表了癌细胞的代谢脆弱性，可以通过基于神经酰胺的疗法来靶向癌细胞。

神经酰胺转运蛋白（CERT）是一种脂质转运蛋白，专门将Cer从内质网（ER）转运到高尔基体。CERT对Cer的清除很重要，并决定了细胞中Cer与SM的比率。CERT的灭活已被证明可在多种细胞系中诱导凋亡反应。研究表明，CERT在耐药细胞系中高表达。在RNA干扰筛选中，CERT被确定为使癌症对多种化疗药物敏感的潜在靶点。有趣的是，CERT敲低增加了ER应激并激活了UPR的PERK组以响应紫杉醇治疗。一项后续研究报告称，在结直肠癌和乳腺癌中，自噬流的诱导是CERT特异性多药敏化的原因。CERT的下调也被证明参与了γ-生育三烯醇对胰腺癌细胞的治疗性抑制。因此，药物抑制CERT可能是克服耐药性的有效抗癌策略。神经酰胺模拟和非模拟抑制剂已被开发出来，以促进对CERT的精确抑制。其中，HPA-12，一种具有C12烷基链的HPA，被发现是CERT的模拟抑制剂。

HPA-12抑制CERT会降低AML细胞系的活力并促进细胞凋亡（摘自Nature communications ）

据报道，在携带Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）/内部串联重复（ITD）突变的急性髓系白血病（AML）患者中，Cer生成的抑制作用。FLT3/ITD激活的信号通路抑制Cer合酶1（CerS1）/Cer代谢。结果，用FLT3抑制剂crenolanib（Creno）靶向FLT3-ITD诱导Cer积累，最终导致AML细胞死亡。此外，用其抑制剂MP-A08靶向鞘氨醇激酶1（SPHK1）诱导神经酰胺的积累，从而激活下游的凋亡整合应激反应，并使AML细胞对维奈托克敏感。然而，靶向Cer清除通路中的关键分子可否使AML细胞对FLT3抑制剂敏感仍不清楚。

在这项研究中，表明通过遗传或药理学方法靶向CERT会抑制AML细胞的生长并导致细胞死亡。CERT抑制剂HPA-12单独或联合FLT3抑制剂Creno在体内外均可抑制FLT3- itd + AML细胞的生长并诱导其凋亡。HPA-12通过诱导前细胞死亡神经酰胺累积与FLT3抑制剂Creno协同机制上，这种协同作用是通过激活GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬实现的。这些研究结果提示，在AML治疗中，应使用促进Cer蓄积的药物来恢复FLT3抑制剂的活性。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56520-7