EGFR突变基础知识
作者：上海交通大学医学院附属胸科医院 逯海娇
审核：上海交通大学医学院附属胸科医院 储天晴
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）是一个重要的治疗靶点。EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，该受体激酶域的激活对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。
EGFR突变在NSCLC患者中的发生率约为30%-50%，尤其在亚洲人群中更为常见，大约有50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。EGFR突变更常见于女性、不吸烟者以及亚裔人群。这些患者往往有较好的预后和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的响应。
EGFR基因两种主要的突变为19外显子缺失(约占45%)和21外显子L858R突变(约占40%)，二者均可导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为EGFR–TKIs的敏感性突变。
EGFR分子生物学介绍
EGFR全称是Epidermal Growth Factor Receptor，即表皮生长因子受体，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，属于ErbB受体家族，该家族包括EGFR（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、Her 3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）。EGFR也被称作HER1、ErbB1，其突变或过表达一般会引发肿瘤。
EGFR含有3个激酶区域，即胞外受体结合区、跨膜区和胞内区。EGFR能够与许多配体结合，在没有与配体结合时，EGFR通常以单体存在，配体诱导其发生二聚化，从而对下游通路产生调节作用，包括调节细胞增殖分化和死亡等生命活动的RAS/RAF/MEK通路，对细胞的增殖、分化、凋亡及迁移等生命活动进行调节的PI3K/AKT信号通路，以及实现信号由胞外到胞内转导过程的STAT信号通路。最终导致细胞增殖增加、血管生成、转移和凋亡减少。
EGFR下游信号通路
EGFR下游信号通路是一系列细胞内信号传导途径，它们在EGFR激活后被启动，调节细胞的生长、增殖、分化和存活等关键生理过程。以下是EGFR激活后主要的下游信号通路：
01、RAS-RAF-MEK-MAPK途径：
该途径也被称为MAPK/ERK（丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶）途径。当EGFR激活后，它能够招募并激活RAS蛋白，进而激活RAF，接着是MEK，最终激活MAPK（也称为ERK）。这一途径主要促进细胞增殖和生存，以及影响细胞迁移和分化。
02、PI3K-PTEN-AKT途径：
PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）途径在EGFR激活后也被激活，它涉及PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）的抑制，从而激活AKT（蛋白激酶B）。AKT是一个关键的细胞生存和增殖调节因子，它还参与细胞代谢和血管生成。
03、JAK-STAT途径：
JAK（Janus激酶）和STAT（信号转导和转录激活因子）途径在EGFR激活后也被激活，进一步促进核转运，刺激有丝分裂，使增殖有关的基因发生转录，导致细胞增殖和抑制凋亡，另外参与免疫应答的调节。
04、PLCγ-PKC途径：
磷脂酶Cγ（PLCγ）和蛋白激酶C（PKC）途径也在EGFR信号传导中发挥作用，涉及细胞分化、凋亡和细胞骨架重组等过程。
这些信号通路的激活可以导致多种生物学效应，包括促进细胞周期进程、抑制细胞凋亡、增强细胞迁移和侵袭，以及促进新血管生成（血管生成）。在肺癌等恶性肿瘤中，EGFR的异常激活（如由于基因突变、基因拷贝数增加或蛋白过表达）可以导致这些信号通路的持续激活，其家族成员之间受体和配体的结合也介导肿瘤细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。EGFR还可能与整合素途径相互作用，激活基质金属蛋白酶，改变细胞黏附，刺激细胞运动和侵袭，促进转移。
EGFR位点突变及药物介绍
EGFR位点突变在NSCLC的治疗中非常重要，因为它们可以预测患者对特定EGFR-TKIs的反应。EGFR突变中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R 点突变，占全部EGFR 突变的85%以上。这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活(与对EGFR-TKI的敏感性有关)，所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。而外显子20上有一个比较常见的突变是T790M错义突变，是EGFR-TKI常见的耐药突变，对于经过一代、二代EGFR-TKI治疗出现耐药的患者中50%-70%都会发现T790M突变。
另外大约10%的EGFR突变患者表现为罕见突变或复合突变。罕见突变包括 外显子18上的G719X点突变（占3.1%）、外显子20上的插入突变和S768I点突变（占1.1%）、外显子21上的L861Q点突变（占0.9%）等。
因此对于基因检测具有EGFR突变的患者，目前靶向治疗的机理是阻断EGFR的效用，从而抑制信号转导，EGFR-TKI的代表药物有吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。