2025年3月14日，华中科技大学王志华、复旦大学卫功宏、中国人民解放军总医院张旭共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Enhancer transcription profiling reveals an enhancer RNA-driven ferroptosis and new therapeutic opportunities in prostate cancer”的研究论文。研究使用ATAC-seq和RNA-seq对20对前列腺癌和匹配的良性组织进行了综合染色质可及性和转录组学分析。
通过整合染色质免疫沉淀测序数据，研究鉴定了与参与前列腺发育和致癌信号通路的基因显著相关的差异表达eRNA子集。其中，乳转铁蛋白-eRNA（LTFe）在前列腺癌组织中显著下调，功能分析揭示了其肿瘤抑制作用。机制上，LTFe通过与异质核核糖核蛋白F（HNRNPF）相互作用并促进增强子-启动子染色质相互作用来促进其靶基因乳转铁蛋白（LTF）的转录。此外，研究证明LTFe-LTF轴通过调节铁转运促进铁死亡。值得注意的是，雄激素受体（AR）信号传导会破坏LTFe相关染色质循环，导致铁死亡。在治疗上，AR抑制剂恩杂鲁胺和铁死亡诱导剂RSL3的共同给药显着抑制了肿瘤生长，为去势抵抗性前列腺癌提供了一种有前途的策略。总的来说，这项研究为eRNA在前列腺癌中的机制作用提供了新的见解，突出了LTFe-LTF轴作为关键的表观遗传调节因子和改善治疗结果的潜在治疗靶点。
前列腺癌是一项重大的全球健康挑战，是全球男性中第二大最常诊断的恶性肿瘤和癌症相关死亡的第五大原因。前列腺癌的临床病程具有高度异质性，从惰性、生长缓慢的肿瘤到预后不良的侵袭性、转移性疾病，需要精确的分子表征来优化治疗策略。早期、局限性前列腺癌通常可以通过根治性前列腺切除术、放疗和雄激素剥夺疗法（ADT）进行有效控制。然而，尽管采取了这些干预措施，很大一部分患者仍然会出现疾病复发和进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是一种致命的疾病形式，当肿瘤细胞在全身性雄激素耗竭的情况下获得增殖能力时出现。CRPC的特征是雄激素受体（AR）信号传导的持续激活，尽管AR靶向药物进行了药理学抑制。在过去的十年中，前列腺肿瘤的大规模基因组和转录组学分析为驱动肿瘤进展和治疗耐药性的分子机制提供了有价值的见解。虽然这些研究极大地促进了对前列腺癌遗传改变的理解，但对非编码调节元件在疾病进展中的作用知之甚少。新出现的证据表明，增强子失调在驱动致癌转录程序中起着核心作用，强调需要更深入地探索前列腺癌生物学中增强子相关分子机制。
最近的研究越来越强调增强子重编程和增强子RNA（eRNA）在癌症进展中的关键作用。增强子是远端调节元件，通常以细胞类型特异性的方式，通过染色质环与基因启动子相互作用来微调基因表达。这些增强子的一个子集产生双向转录的非编码RNA，称为eRNA，它已成为转录动力学的关键调节因子。与其他非编码RNA不同，eRNA缺乏通常缺乏聚腺苷酸化，并且通常在转录因子结合后双向产生。最近的研究强调了eRNA通过多种机制调节基因表达的能力最终调节转录活性。在激素驱动的癌症中eRNA与AR和雌激素受体（ER）介导的转录程序有关。具体来说，在前列腺癌中，AR驱动的增强子网络协调致癌基因表达，但eRNA在这些调节环境中的功能贡献仍然知之甚少。鉴于增强子活性与侵袭性肿瘤表型之间的密切关联，研究eRNA介导的转录控制可能为前列腺癌进展和治疗耐药性提供新的见解。
染色质分析技术的进步显着提高了研究者对染色质可及性的理解，尤其是在临床可用或冷冻组织样本中。ATAC-seq能够识别开放的染色质区域，为绘制癌细胞和临床样本中的活性增强子提供了强大的工具。利用来自癌症基因组图谱（TCGA）和其他大规模前列腺癌队列的转录组数据集，对各种癌症进行全基因组染色质可及性研究，发现了与疾病进展相关的广泛染色质重塑事件。然而，控制前列腺肿瘤发生中染色质可及性的确切调节机制，特别是eRNA在调节转录中的作用，在很大程度上仍未得到探索。解决这些差距对于理解表观遗传重编程如何导致前列腺癌恶性肿瘤和治疗耐药性至关重要。
为了解决这一差距，在这项研究中对20对前列腺癌和匹配的邻近正常组织进行了结合ATAC-seq和RNA-seq的综合表观遗传学分析。这种方法能够识别在前列腺癌发病机制中具有潜在功能相关性的eRNA。其中，乳转铁蛋白eRNA （LTFe）是一种关键的抑癌eRNA，在前列腺癌组织中的表达显著低于正常对照。功能分析表明，LTFe通过调节其下游靶基因乳转铁蛋白（LTF）的表达，抑制前列腺癌细胞增殖并增强铁死亡。机制上，LTFe通过与核不均一核糖核蛋白F (HNRNPF)结合，促进增强子-启动子相互作用，从而促进LTF转录，从而增强LTF转录。研究发现AR信号干扰这些染色质环，导致LTFe和LTF表达减少，从而减弱铁死亡。这些结果表明，靶向AR信号通路可以恢复LTFe功能并增强前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。此外，研究证明了抗AR药物恩杂鲁胺（ENZ）和铁死亡诱导剂RSL3的联合应用可以协同抑制前列腺肿瘤的生长，为CRPC提供了一种有前景的治疗策略。鉴于当前疗法在克服CRPC进展方面的疗效有限，我们的研究提供了令人信服的证据，表明靶向eRNA介导的增强子调节可能是增强铁死亡和减轻治疗耐药性的新方法。综上所述，研究结果阐明了LTFe在前列腺癌生物学中之前未被认识的作用，为未来研究增强子在侵袭性前列腺恶性肿瘤中的治疗策略提供了基础。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41392-025-02170-6