单位：湖南医药学院第一附属医院
前言
冷凝集素综合征（Cold Agglutinin Syndrome, CAS）是一种罕见的自身免疫性溶血性疾病，以体内存在高效价的冷凝集素（多为IgM抗体）为特征。这些抗体在低温条件下（通常≤4℃）与红细胞表面抗原结合，引发凝集反应，导致血管内溶血或微循环阻塞，严重时可危及生命。在临床输血实践中，CAS患者的管理尤为复杂，因低温依赖的抗体特性可能干扰血型鉴定、交叉配血等关键流程，甚至诱发输血相关性溶血反应，对临床医生和输血科构成严峻挑战。现总结一例供参考。
案例经过
【现病史】
患者 10 天前因受凉后出现头晕、乏力、气促及咳嗽、咳痰，伴上腹痛，乏力及气促，活动后加重，外院诊断为：“1.慢性阻塞性肺疾病；2.2型糖尿病；3.重度贫血；4.冷凝集素病？；5.心功能不全”，入院后予止咳化痰、利尿、降糖等治疗，血常规从61g/L进行性下降至47g/L，因配血困难转入我院。
【既往史】
既往有糖尿病病足、慢性阻塞性肺病等病史，否认传染病史及输血史。
【入院查体】
重度贫血貌，精神差，T：36.7℃ P：104次/分 R：22次/分 BP：111/62mmHg。
【实验室检查】
血常规：WBC 7.20x109/L(ref:3.5~9.5)，Hb 45g/L(ref:130~175)，HCT 13.5%(ref:40~50)，PLT 199 x109/L(ref:125~350)。
血生化TP 59.9g/L(ref:65~85)，ALB 30.0g/L(ref:40~55)，AST 44.8U/L(ref:15~40) ，CRE 178.2umol/L(ref:57~111)，UA 493.7umol/L(ref:208~428)。心肌酶及炎症因子正常。
患者头晕、乏力、气促加重，有输注红细胞治疗指征，临床申请去白细胞悬浮红细胞1.5U。
案例分析
1、输血相容性检测
输血相容性检查发现交叉配血主侧1+，次侧相合，红细胞抗体筛查(I、II、III)均为3+，自身对照2+、直接coombs试验2+，多袋血交叉主侧均不相合，查看患者标本发现红细胞聚集一团，周边散在粗颗粒凝集，血浆分别与抗筛红细胞(I、II、III)、O型直抗阴性新生儿红细胞凝聚胺交叉做冷凝集素确认试验，O型直抗阴性新生儿红细胞+-，其余均3+，考虑冷凝集素所致。第二天，冷凝集自身抗体效价测定为1024，确认患者产生了冷凝集素！
2、输血解决思路
高效价冷凝集素不仅给血型鉴定、抗体鉴定及交叉配血带来困难，同时还会掩盖了具有临床意义的同种抗体存在，是输血选择的一大难题。因此，此类患者应该尽可能地避免输血，充分与临床沟通后表示患者严重贫血，缺氧明显，输血适应症明确，输血科解决配血困难问题有以下选择：
（1）血浆冷自身红细胞吸收后交叉配血，近期无输血，但患者HCT13.5%，难以实现；
（2）多种抗原匹配如：Rh、Kidd、MNS、Duffy、P等，但无相应标准血清试剂；
（3）预温技术法交叉配血；
（4）“体外溶血实验”，基于作者的一篇报道《“体外溶血试验”突破一例冷自免溶贫输血困境》。
高效价冷凝集素可导致血管内溶血，往往胆红素升高，以间胆为主，同时乳酸脱氢酶会大幅升高，但患者都正常，不支持急性血管内溶血。网织红细胞百分比11.24%(ref:0.45-2.28)，铁蛋白1583ng/ml(ref：24-425)，促红细胞生成素155mIU/ml(ref：2.6-119)，三者明显升高，表明患者存在血管外溶血可能。因此作者冷静思考片刻后不考虑运用“体外溶血实验”解决配血困难问题，决定采用预温技术法交叉配血如图2，如此可快速、高效解决问题。
注：关好门窗，暖空调尽量升高室温
本科室无liss液，省去了第3步及第6步。第4步谱细胞替代为抗筛人红细胞及供血者红细胞；第8步洗涤好后转入已预温的抗人球卡直接离心。
最终选择一袋O型RhD(+)去白细胞悬浮红细胞1.5U主次侧相合进行输注，未见输血不良反应，第二天复查血红蛋白从45g/L上升至54g/L，缺氧症状得到缓解，输血有效！
知识拓展
冷凝集素是大分子IgM型完全抗体，在4℃时抗体活性最高，它直接针对红细胞I/i、Pr1-3、Gd或Sa抗原，在血液循环中可与患者自身红细胞发生凝集，在体外也能与ABO系统各种血型的红细胞发生凝集。一般正常人血清中含有少量冷凝集素，一般效价在16以下，效价很低，在温度低于4℃才有活性，20℃以上一般不发生凝集反应，所以不易出现血型鉴定及配血困难。
在某些病理情况下，如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、病毒性肺炎、恶性肿瘤等，冷凝集效价往往会≥64。系统性红斑狼疮患者血清中常含有高效价的病理性自身冷凝集素，其可以封闭红细胞抗原表位，并同红细胞发生凝集并溶血，对人体健康有一定的破坏作用，甚至可引起死亡。这种高效价的冷凝集素，可以引起血型定型及交叉配血困难。
冷凝集素综合征是伴有冷反应性自身抗体的自身免疫性溶血性贫血的最常见的一种类型，约占免疫性溶血性贫血的16%~32%。它的发生可以是急性的也可以是慢性的。急性冷凝集素综合征和肺炎支原体感染有关，在少数情况下与传染性单核细胞增多症有关。
冷反应性自身抗体的自身免疫性溶血性贫血的溶血原因是当外周循环的温度低于32℃时，IgM冷自身凝集素和患者的红细胞发生反应。IgM抗体及其抗体的反应使补体致敏红细胞，特别是C3和C4成分。当细胞回到较温暖的中央循环部位时，IgM、冷抗体从细胞表面释放出来，将补体致敏在红细胞上，很快会发生溶血。
案例总结
1.发现交叉配血不相合时，应及时与临床沟通，仔细查找背后的原因，寻找有效的办法，切莫直接回绝临床。
2.查找到导致交叉配血不相合原因后应充分冷静思考，选择适合本科室条件的配血方法快速为患者筛选到安全的血液，避免浪费医疗资源，进而保障患者不因输不上血而延误治疗。
【参考文献】
[1].输血相容性检测及疑难病例分析：桂嵘，张志昇，王勇军主编。—北京：人民卫生出版社，2018
[2].输血技术操作规程:输血科部分/汪德清主编.-北京:人民卫生出版社，2016ISBN978-7-117-23047-6
[3].原敏, 唐聪海, 吴阿阳,等. 12例急性自身免疫性溶血性贫血患者体外溶血试验配血与输血研究[J]. 中国实验血液学杂志, 2014, 22(6):1716-1720.